何思聪 | 光学成像技术点亮生物世界

在关于夏日的记忆中，总是少不了萤火虫的身影。一到夜晚，它们常会聚集在小路边、篱笆旁，星星点点闪烁着荧光。从远处看去，那些点点银白的、灵动的光在暗夜中飘浮，像是从天上洒下的点点繁星。如此美轮美奂的场景不仅具有极高的欣赏价值，事实上，它对于促进生物学与光学的结合研究也大有助益，生物光学学科也由此诞生。何思聪从博士阶段起便专攻光学学科中光学显微成像技术的开发及其在生物医学领域应用的交叉方向，加入南方科技大学生命科学学院与生物医学工程系后，他致力于开发具有高时空分辨率、大穿透深度、低光毒性特点的新型荧光显微成像技术，通过可视化方式研究活体生物组织中的动态生物过程。“生物光学是一门由生命科学和物理学交叉融合形成的新兴学科，其主要的研究对象是生物体中物质与光的相互作用。它旨在开发光学和光子学技术，以增进对生物体内结构、功能和动态过程的理解。也正因如此，生物光学也是一门激动人心且极具挑战性的学科，值得我们为挖掘新知保持终生学习的良好习惯，以最大限度地发动学科交叉的创新引擎，利用光学技术来研究生物医学领域的前沿科学问题。”他说。

逐“光”而行的“心”动力

依江纳湖、水韵天成，谈及何思聪与光学结缘的开端，必绕不过兼纳浩荡学风与江南灵秀之气的浙江大学（以下简称“浙大”）。2008年是何思聪高考逐梦的年头，也恰逢浙大开始全面推行“大类招生”的培养方案。值得一提的是，这种面向“通才教育”的改革手法突破了学科界限，鼓励学生交叉学习，给了尚未择定发展方向的学生一个“三省吾身”、厘清志趣的缓冲机遇，何思聪也是这种模式的受益者之一。由于大学二年级才开始细分专业，因此在入校的第一年里，他可以恣意在“大工程”的学海中逐风挽浪。但其实他的目光始终被光电信息工程学所吸引，“浙大光电学院是我国光学工程学科的诞生地，而光电学科是学校最具影响力的优势学科之一”，何思聪自此揭开了与光电信息、光学成像技术息息相关的人生新篇。

▲何思聪（左四）团队合影

从浙江到香港，从西子湖畔到维多利亚港湾，何思聪捧着《几何光学》《物理光学》等专业书籍走过了求学的数年光阴。尽管初至香港科技大学电子及计算机系时，他之于学科交叉、融合研究还是一张白纸，因没有生物相关的学术背景而一度在课题开展中束手，但涓涓不壅、终为江河，在导师瞿佳男教授的谆谆教诲与悉心指导下，他没有忽视任何一次积累经验的机会，尤其认识到了与前辈生物学家的频繁交流非常重要。“作为一个具有光学研究背景的研究人员，需要跳出自己的惯性思维圈，主动了解生物领域的研究问题和需求，并思考如何将光学应用其中。而香港科技大学校园里各个不同专业院系的实验室都在同一栋学术大楼里，各领域专家都在同一个屋檐下工作，无形中给跨学科交流合作创造了很便利的条件，我也因此受惠。”何思聪说。

在研究方面，何思聪也同样步履不停。在伏案耕耘的日日夜夜中，他最终收获于仲夏——在博士后研究工作结束之际，他为“活体生物深层组织高分辨成像技术研究”“活体单细胞荧光标记与示踪成像技术研究”两项课题研究交上了完满答卷。前者针对光学显微成像在生物组织中应用的关键问题布局谋篇，着重解决由于生物组织中结构成分复杂，光线在穿透生物组织过程中会出现波前畸变，导致成像效果不理想等难点，他们尝试利用波前整形校正光学像差，以提升成像深度和分辨率为目标全力攻关。而后者则着重在细胞的异质性认知上实现质变。

“为了在深层生物组织中实现高分辨率荧光成像，我们开发了自适应光学多光子荧光成像技术（AO-TPEFM）。”何思聪介绍道。这一技术的最大优势是可在无创或微创条件下，穿透复杂的生物组织，获得细胞结构的高分辨率荧光图像。原因在于，何思聪团队巧妙运用多光子荧光激发了仪器固有的三维光学切片能力。“我们自行组装了一个超高灵敏度的波前探测器用以高效收集荧光作为导引星信号，据此测算出样本像差所引入的光波前畸变信息，然后将计算得到的光学像差值即时传递给一套高精度变形镜系统进行实时波前整形，同时采用闭环反馈控制系统对残留像差进行快速迭代校正。此技术可以实现对活体生物组织像差的精确测量和快速动态校正，从而提高深层组织成像的分辨率和对比度。”尽管研究已经完成了一段时间，但其中细节对何思聪而言却是记忆犹新。

此外，细胞的异质性研究一直是生物学领域的重大需求，对于全面了解特定细胞类型的个体发育、动力学和功能的复杂性至关重要。成像技术的精进使人类能够清楚地观察到生物体内的细胞活动和生物过程，再加上可在生物体内长期追踪观测同一个细胞及其子代活动特点的单细胞标记技术的加持，无疑为展开细胞行为/发育/功能方面的异质性研究奠定了坚实的基础。

谈起“单细胞光学标记与示踪成像技术”，何思聪则相应提到了与香港科技大学温子龙教授课题组合作的相关项目。他们曾利用先进的光学显微成像技术、光谱学分析及基因改造工具，开发了一种新型的红外激光热激单细胞标记示踪技术——single-cell IR-LEGO。这项技术的重要创新点在于可利用红外激光对携带有热激启动报告基因的细胞进行适当加热，并诱导其发光，从而实现对单个细胞及其所有后代进行荧光标记，方便后续长时程追踪细胞后代活动，记录下持续、详细的活动数据。何思聪说：“精准的单细胞荧光标记结合高分辨显微成像技术，为我们直观地理解生物体内每个细胞的行为特点打开了大门。”

成像新工具助力疾病研究

毋庸置疑，无论在生物还是医学研究领域，科学工作者都期盼能随时拥有一张直观、清晰的静态或动态图像，用以分析细胞或生物体特定区域的特征及状态，甚至是特定分子的表达、分布等信息。今天的生物光学成像凭借其检测仪器发展成熟、灵敏度和分辨率较高，以及成像速度快等优点走入了大众视野，它的出现对过去一些“疑难杂症”的新型诊疗手段开发有着重要的实践意义。但在因人而异的病变机理与临床表现面前，生物光学仍然存在广阔的提升空间。这也是何思聪之所以加入南方科技大学赓续研究的根本动力。

“在香港时，我就了解到南方科技大学的创校精神是‘敢闯敢试、求真务实、改革创新、追求卓越’，生命科学学院院长张明杰院士非常希望能够‘集众学科之长’，建设有特色的学科体系，以全新的模式发展生命科学学院。很明显，现代生物医学研究正走在大数据化、定量化、多尺度多模态的康庄大道上，因此我认为自己过去所学与学院所需还是有比较高的契合度的，并且我十分认可张院士提出的发展方向。”一拍即合之下，这位青年学者便于2020年毅然加入队伍之中，而他的研究就如同新生的生命科学学院一般，虽须从零开始，但也蕴含无限希望。

采买仪器、广纳贤才、兼顾研究、搭筑平台……这些看似细碎繁琐的事情在过去几年里一直占据着何思聪的生活，但坚持的力量也往往形成于这些波澜不惊的岁月之中。当下，经过点滴沉淀与求索实践，何思聪对未来的工作方向萌生了更为缜密、清晰的思考。“我认为，今天的生物医学研究若要取得突破，开发跨尺度、多模态的高分辨成像技术工具非常关键。因此，我在南科大实验室致力攻关的目标就在于开发可以广泛适用于活体组织成像的高分辨率、大穿透深度的光学显微镜；同时结合人工智能和图像处理等其他技术，实现图像数据的多维度分析。我们希望通过开发前沿的成像技术和科研设备，帮助生物医学领域的研究人员解决重大科学问题。”

时光前行不舍昼夜，连接起过去和未来，也镌刻下团结奋斗的足迹。回首昨日，只身踏入南方科技大学的情景仍然清晰；立足当下，在生物光学成像实验室中与每一位勤学笃思的伙伴协同攻关的日子足以令何思聪感到十足幸福。“最令我骄傲的就是这支‘卧虎藏龙’、包含着物理、生物、电子、计算机等多学科专业背景人才的交叉研究团队。科研从来不能只靠一人之力，未来，也欢迎有光学、生物、仪器科学等专业背景的青年学者加入我们的团队，和我们一起用光学技术探索生命的奥秘。”何思聪说道。